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藥品審評門檻提升！CDE發(fā)布晶型研究重要指導(dǎo)原則

近期CDE的發(fā)補(bǔ)文件頻現(xiàn)“深入晶型方面的研究” 要求，但是晶型應(yīng)該研究到怎樣的一個深度，是一個沒有標(biāo)準(zhǔn)答案的問題。近日，CDE官網(wǎng)發(fā)布《化學(xué)仿制藥晶型研究技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》，本指導(dǎo)原則征求意見稿對晶型研究進(jìn)行了非常好的研究思路總結(jié)，具有很好的指導(dǎo)意義。

重點內(nèi)容如下：

1.申請人應(yīng)基于風(fēng)險評估的理念，在**理解參比制劑目標(biāo)質(zhì)量概況的基礎(chǔ)上，選擇適宜的晶型進(jìn)行**工藝開發(fā)。

2.化學(xué)仿制藥晶型研究主要包括兩方面內(nèi)容：一是原料藥多晶型的種類，重點晶型的制備、表征及理化性質(zhì)研究；二是原料藥多晶型對制劑工藝和療效等可能產(chǎn)生的影響，根據(jù)研究結(jié)果選擇適宜晶型。

3.晶型篩選應(yīng)關(guān)注在原料藥和制劑制備和貯存過程中可能會生成或轉(zhuǎn)化的晶型。對于仿制藥，通常情況下應(yīng)選擇與參比制劑一致的晶型，若有足夠的試驗數(shù)據(jù)證實其他晶型制備的仿制藥與參比制劑生物等效且具有合適的穩(wěn)定性，也可選擇與參比制劑不同的晶型。無論選擇何種晶型，均應(yīng)對所選擇晶型進(jìn)行充分的理化性質(zhì)和穩(wěn)定性研究。

4.對于仿制固體制劑、半固體制劑和混懸劑，應(yīng)主要考慮晶型對原料藥及制劑工藝和穩(wěn)定性的影響，以及對制劑溶出和生物利用度/生物等效性的影響，在充分研究晶型對其影響的基礎(chǔ)上，確定是否有必要對**的晶型進(jìn)行控制。對于液體制劑（如口服液、注射液等），建議關(guān)注原料藥的不同晶型對制劑工藝過程可能產(chǎn)生的影響。

5.原料藥不同晶型的表觀溶解度存在差異時，建議申請人關(guān)注這種差異是否會影響制劑生物利用度/生物等效性。另，生物藥劑學(xué)分類（BCS）可科學(xué)地評價多晶型現(xiàn)象對制劑生物利用度/生物等效性影響程度，使用BCS分類進(jìn)行評估時，應(yīng)自證擬開發(fā)品種的BCS分類。

6.在證明仿制藥與參比制劑體內(nèi)生物等效后，溶出度檢查可用于評價仿制藥的批間一致性。當(dāng)晶型轉(zhuǎn)變可能影響制劑的生物利用度或生物等效性時，可通過溶出度檢查作為監(jiān)控方法，但應(yīng)提供研究資料論證所用溶出方法能反映上述變化。



7.原料藥經(jīng)干燥、粉碎、制粒和壓片等制劑工藝步驟，在溫度和濕度等環(huán)境因素的作用下，均可能出現(xiàn)轉(zhuǎn)晶現(xiàn)象，其晶型轉(zhuǎn)變的程度往往取決于不同晶型的相對穩(wěn)定性、相轉(zhuǎn)變能壘，以及外加應(yīng)力。應(yīng)對工藝過程中晶型轉(zhuǎn)變情況進(jìn)行充分的研究。

8.決策樹采納的理論框架主要是基于多晶型影響制劑生物等效性/生物利用度的潛在因素而建構(gòu)，但建議申請人仍要考慮多晶型對制劑工藝穩(wěn)健性產(chǎn)生的影響，以及對制劑穩(wěn)定性產(chǎn)生的影響。

9.如果選擇的是亞穩(wěn)態(tài)晶型，由于亞穩(wěn)態(tài)晶型可能在制劑工藝和貯存過程中發(fā)生晶型轉(zhuǎn)變，需要進(jìn)行相關(guān)研究并依據(jù)研究情況決定是否在制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中制訂晶型檢查項。

10.國際公認(rèn)用于物相分析的方法也可對晶型進(jìn)行定性或定量分析，確保原料藥或制劑中**晶型的含量。常用的定量方法包括：粉末X射線衍射法（PXRD）、紅外光譜法（IR）、差示掃描量熱法（DSC）、拉曼光譜法（Raman）、固體核磁共振波譜法（ssNMR）等。

總的來說，CDE發(fā)布該指南，可以更好地指導(dǎo)仿制藥研究者，理解**晶型的真正用途。